Epigenetik: Vaters Erbsünde

Epigenetik: Vaters Erbsünde

Für die Ver­er­bung ist womög­lich nicht allein das Genom ent­schei­dend. Bis­lang weiß aller­dings nie­mand so genau, wel­che Mecha­nis­men noch eine Rol­le spie­len.
Bri­an Dias wur­de im Okto­ber ver­gan­ge­nen Jah­res Vater und, wie wohl jeder ande­re in sei­ner Situa­ti­on, war er sich sei­ner enor­men Ver­ant­wor­tung bewusst. Ab sofort wür­den all sei­ne Ent­schei­dun­gen sich auf die kör­per­li­che und psy­chi­sche Ent­wick­lung sei­nes neu gebo­re­nen Soh­nes aus­wir­ken. Anders als die meis­ten ande­ren jun­gen Eltern wuss­te Dias zudem, dass auch sei­ne eige­nen Lebens­er­fah­run­gen Ein­fluss haben wer­den – und die sei­ner Eltern, sei­ner Groß­el­tern und der Genera­tio­nen davor.
Klar, wo unse­re Vor­fah­ren gelebt haben, oder wie bil­dungs­af­fin sie waren, kann Fol­gen auch über Genera­tio­nen hin­weg haben. Aber wür­de sich auch die per­sön­li­che Gesund­heit der Ahnen ver­er­ben? Macht es einen Unter­schied, ob sie rauch­ten, hun­ger­ten oder in den Krieg zie­hen muss­ten?

Als Post­doc im Labor von Ker­ry Ress­ler an der Emo­ry Uni­ver­si­ty in Atlan­ta, US-Bun­des­staat Geor­gia, ging Dias gut zwei Jah­re vor der Geburt sei­nes Soh­nes genau sol­chen Fra­gen nach – mit­hil­fe von Mäu­sen. Er unter­such­te die Wir­kung von Angst auf die Tie­re: Hat es Fol­gen, wenn Furcht mit einem bestimm­ten Geruch ver­bun­den wird, und fin­den sich davon Spu­ren auch noch im Gehirn der Nach­kom­men der kon­di­tio­nier­ten Nager?

Im Expe­ri­ment von Diaz schnüf­fel­ten männ­li­chen Mäu­se des­halb an Ace­to­phe­non – einer Che­mi­ka­lie mit süßem, man­del­ähn­li­chen Geruch – und erhiel­ten direkt anschlie­ßend einen schwa­chen Strom­schlag an den Pfo­ten. Die­se Pro­ze­dur durch­lie­fen die Tie­re drei Tage lang jeweils fünf­mal pro Tag. Schließ­lich erstarr­ten die Mäu­se regel­mä­ßig vor Angst, sobald sie Ace­to­phe­non rochen; und dies auch, wenn sie gar kei­nen Strom­schlag beka­men.

Zehn Tage spä­ter durf­ten sich die Mäu­se mit nicht kon­di­tio­nier­ten Weib­chen paa­ren. Vie­le der her­an­wach­sen­den Nach­kom­men reagier­ten nun tat­säch­lich emp­find­li­cher auf Ace­to­phe­non als auf ande­re Gerü­che. Zudem erschra­ken die­se Tie­re eher vor einem uner­war­te­ten Geräusch, wäh­rend sie dem Duft­stoff aus­ge­setzt waren. Und auch ihr Nach­wuchs – also die “Enkel” der zuerst kon­di­tio­nier­ten Mäu­se – ver­hielt sich ner­vö­ser, sobald Ace­to­phe­non in der Luft lag. Inter­es­san­ter­wei­se wie­sen alle drei Genera­tio­nen ver­grö­ßer­te so genann­te ‘M71-Glome­ru­li’ auf. In die­sen ana­to­mi­schen Struk­tu­ren kom­men die Ace­to­phe­non-emp­find­li­chen Ner­ven­zel­len aus der Nase mit den Neu­ro­nen des Riech­kol­bens zusam­men.

Dias und Ress­ler stell­ten nun in einem Bei­trag in Natu­re Neu­ro­sci­ence ihre Hypo­the­se vor, nach der die umwelt­ab­hän­gi­ge Ver­er­bung von Infor­ma­tio­nen auf einem epi­ge­ne­ti­schen Pro­zess beruht – also auf einer che­mi­schen Modi­fi­ka­ti­on des Genoms, die zwar Ver­pa­ckung und Expres­si­on der DNA beein­flusst, nicht aber deren Sequenz ver­än­dert [1].
________________________________________

War­um ist das allen bril­lan­ten Gene­ti­kern in hun­dert Jah­re nicht auf­ge­fal­len?”
________________________________________
Bio­lo­gen beob­ach­te­ten eine der­ar­ti­ge ‘trans­ge­nera­tio­na­le epi­ge­ne­ti­sche Ver­er­bung’ zunächst in Pflan­zen. Toma­ten geben bei­spiels­wei­se che­mi­sche Mar­ker wei­ter, die ein wich­ti­ges Rei­fungs­gen steu­ern [2]. In den ver­gan­ge­nen Jah­ren häuf­ten sich die Hin­wei­se, dass die­ses Phä­no­men auch bei Nagern und Men­schen auf­tritt. Das The­ma bleibt aller­dings umstrit­ten, nicht zuletzt, weil es eine frag­wür­di­ge Theo­rie von Jean-Bap­tis­te Lamarck in Erin­ne­rung ruft. Der fran­zö­si­sche Bio­lo­ge behaup­te­te im 19. Jahr­hun­dert, dass Orga­nis­men erwor­be­ne Eigen­schaf­ten an zukünf­ti­ge Genera­tio­nen wei­ter­ge­ben. Für vie­le heu­ti­ge Bio­lo­gen hört sich das “unheim­lich” an, sagt Oli­ver Ran­do. Die Arbei­ten des Mole­ku­lar­bio­lo­gen von der Medi­cal School der Uni­ver­si­ty of Mas­sa­chu­setts in Worces­ter legen nahe, dass eine sol­che Ver­er­bung tat­säch­lich bei Tie­ren auf­tritt [3]. Falls dem so ist, fügt er hin­zu, “War­um ist das all den bril­lan­ten Gene­ti­kern der ver­gan­ge­nen hun­dert Jah­re nicht ins Auge gesprun­gen?”.

Der Mecha­nis­mus hin­ter die­ser Form der Ver­er­bung ist bis­lang schlei­er­haft – wohl ein Haupt­grund für die Skep­sis vie­ler. Um ihn auf­zu­klä­ren, muss man tief in die Repro­duk­ti­ons­bio­lo­gie ein­stei­gen. Denn nur so lie­ße sich her­aus­fin­den, wie die ent­schei­den­den Signa­le in der Keim­bahn – den Zel­len, die sich zu Sper­mi­en und Eiern ent­wi­ckeln und zumin­dest das gene­ti­sche Erbe einer Per­son wei­ter­rei­chen –
ent­ste­hen könn­ten.

Eine Mut­ter über­trägt die von ihr erfah­re­nen Umwelt­ein­wir­kun­gen womög­lich wäh­rend der Schwan­ger­schaft auf den Fötus. Um das Phä­no­men der trans­ge­nera­tio­na­len Epi­ge­ne­tik also wis­sen­schaft­lich sau­ber zu erfor­schen, kon­zen­trie­ren sich Bio­lo­gen auf die Väter: Sie unter­such­ten, wie Sper­mi­en epi­ge­ne­ti­sche Mar­ker erhal­ten und ver­lie­ren. “In den ver­gan­ge­nen zwei bis drei Jah­ren gab es vie­le neue Erkennt­nis­se”, sagt Michel­le Lane von der Uni­ver­si­ty of Ade­lai­de in Aus­tra­li­en. Ide­en, wie das alles funk­tio­nie­ren könn­te, sind aller­dings selbst noch unaus­ge­reift. “Wir haben es mit einer rie­si­gen Black Box zu tun”, so die Repro­duk­ti­ons­bio­lo­gin.
Mons­ter­pflan­zen und über­ge­wich­ti­ge Kin­der.

Die Geschich­te der Epi­ge­ne­tik begann in der frü­hen 2000er-Jah­ren: Wis­sen­schaft­ler berich­te­ten damals erst­mals, dass äuße­re Umstän­de im Leben eines Men­schen – von man­geln­der müt­ter­li­cher Zuwen­dung und Kin­des­miss­brauch bis hin zu fett­rei­cher Ernäh­rung und Luft­ver­schmut­zung – das Anfü­gen oder Ent­fer­nen von che­mi­schen Mar­kern auf der DNA beein­flus­sen kön­nen, die Gene an- und aus­schal­ten. Die Vor­stel­lung eines Genoms, das auf sei­ne Umwelt reagiert, sorgt noch immer für Dis­kus­sio­nen. Noch pro­vo­kan­ter wirkt aber der Gedan­ke, dass epi­ge­ne­ti­sche Mar­ker über Genera­tio­nen hin­weg wei­ter­ge­ge­ben wer­den.

Als einer der Ers­ten erkann­te der schwe­di­sche Bota­ni­ker Carl von Lin­né auf die­sem Phä­no­men beru­hen­de Abwei­chun­gen. In den 1740er-Jah­ren erhielt er eine Pflan­zen­pro­be, die dem Ech­ten Lein­kraut (Lina­ria vul­ga­ris) sehr ähn­lich sah, doch völ­lig ande­re Blü­ten auf­wies. Lin­né war scho­ckiert – stell­te das Exem­plar doch sei­ne Theo­rie infra­ge, der zufol­ge sich Pflan­zen­ar­ten anhand ihrer Blü­ten kate­go­ri­sie­ren las­sen. “Dies ist sicher­lich nicht weni­ger bemer­kens­wert”, schrieb er, “als wenn eine Kuh ein Kalb mit einem Wolfs­kopf gebiert.” Er nann­te die Pflan­ze Pelo­ria, nach dem grie­chi­schen Wort für “Mons­ter”.

In den 1990er-Jah­ren fand der Pflan­zen­bio­lo­ge Enri­co Coen vom John Innes Cent­re im eng­li­schen Nor­wich her­aus, dass Methyl­grup­pen in einem am Blü­ten­bau betei­lig­ten Gen der Mons­ter­pflan­zen ihr Unwe­sen trei­ben. Dabei wird die­ses Gen namens Lcyc völ­lig aus­ge­schal­tet (ein typi­scher Vor­gang: die Methy­lie­rung eines Gens legt es im All­ge­mei­nen auch still). Das Team um Coen beleg­te zudem, dass die­ses Methyl­mar­ker­mus­ter über die Samen auch an fol­gen­de Genera­tio­nen wei­ter­ge­ge­ben wird [4].

Die Öffent­lich­keit nahm erst Mit­te der 2000er-Jah­re Notiz davon, nach­dem umfang­rei­che epi­de­mio­lo­gi­sche Unter­su­chun­gen in Euro­pa genera­ti­ons­über­grei­fen­de Effek­te beim Men­schen nach­wie­sen hat­ten. His­to­ri­sche Auf­zeich­nun­gen aus Schwe­den deu­te­ten dar­auf hin, dass die Enkel von Män­nern, die vor ihrer Puber­tät eine Hun­gers­not durch­lebt haben, nicht so häu­fig an Herz­er­kran­kun­gen oder Dia­be­tes lei­den wie die Enkel von Män­nern, die reich­lich zu essen hat­ten [5]. Eine ähn­li­che Stu­die mit Kin­dern in Groß­bri­tan­ni­en aus dem Jahr 2005 betrach­te­te Väter, die noch vor dem elf­ten Lebens­jahr mit dem Rau­chen begon­nen hat­ten. Dem­zu­fol­ge besteht bei die­sen Män­nern ein erhöh­tes Risi­ko, dass der männ­li­che Nach­wuchs mehr als der Durch­schnitt wiegt [6].

Vie­le Wis­sen­schaft­ler blie­ben jedoch skep­tisch. Epi­de­mio­lo­gi­sche Stu­di­en sind meist unüber­sicht­lich – alle Stör­fak­to­ren aus­zu­schlie­ßen ist unmög­lich. In den ver­gan­ge­nen Jah­ren unter­stütz­ten aller­dings eini­ge Stu­di­en mit Nagern die Beob­ach­tun­gen und führ­ten die Wei­ter­ga­be ver­schie­de­ner Eigen­schaf­ten auf Modi­fi­ka­tio­nen in den Sper­mi­en zurück.

Sper­ma­si­gna­tu­ren
Mit fett­rei­chem Fut­ter ernähr­te männ­li­che Rat­ten brin­gen bei­spiels­wei­se Töch­ter mit einer abnor­men DNA-Methy­lie­rung in der Bauch­spei­chel­drü­se her­vor [7]. Bei pro­tein­ar­mer Nah­rung weist der Nach­wuchs von männ­li­chen Mäu­sen eine ver­än­der­te Expres­si­on von Cho­le­ste­rin­ge­nen in der Leber auf [3]. Fer­ner ver­fü­gen männ­li­che Mäu­se mit einer Präd­ia­be­tes über eine abnor­me Sper­mi­en­me­thy­lie­rung und geben ein erhöh­tes Risi­ko für Dia­be­tes an die fol­gen­den zwei Genera­tio­nen wei­ter [8].
“Wir und zahl­rei­che ande­re For­scher haben inzwi­schen die­sen väter­li­chen Ein­fluss nach­ge­wie­sen”, berich­tet Ran­do, der die Stu­die mit pro­tein­ar­mer Ernäh­rung lei­te­te. “Und wir ver­brin­gen enorm viel Zeit damit, her­aus­zu­fin­den, was dahin­ter steckt.”
Die Tier­stu­di­en lös­ten hef­ti­ge Debat­ten aus. Die umstrit­tens­ten Ergeb­nis­se stam­men aus dem Labor von Micha­el Skin­ner von der Washing­ton Sta­te Uni­ver­si­ty in Pull­man. Sein Team setz­te träch­ti­ge Rat­ten gro­ßen Dosen von Pes­ti­zi­den und Fun­gi­zi­den aus, was zu Organ­schä­den in den erwach­se­nen Nach­kom­men führ­te. Die Sper­mi­en von männ­li­chen Nach­fah­ren zeig­ten gerings­ten­falls noch über die nächs­ten vier Genera­tio­nen eine ver­än­der­te DNA-Methy­lie­rung [9].

Doch min­des­tens zwei Grup­pen waren nicht in der Lage, die­se Ergeb­nis­se zu repli­zie­ren. Zudem fin­gier­te offen­bar einer von Skin­ners Post­docs die Daten für eine ähn­li­che Publi­ka­ti­on, wel­che die Autoren 2009 zurück­ge­zo­gen hat­ten, wie staat­li­che Ermitt­lungs­be­am­ten 2010 auf­deck­ten. Skin­ner zufol­ge konn­ten eini­ge Grup­pen sei­ne Resul­ta­te bestä­ti­gen – und die­je­ni­gen, denen es nicht gelang, hät­ten unge­eig­ne­te Pro­to­kol­le ver­wen­det. Im ver­gan­ge­nen Jahr ver­mel­de­te sein eige­nes Team dann, die Ergeb­nis­se des zurück­ge­zo­ge­nen Papers erfolg­reich repro­du­ziert zu haben [10].

Methy­lie­rungs­me­cha­nis­mus
Die Funk­ti­ons­wei­se der trans­ge­nera­tio­na­len Epi­ge­ne­tik auf­zu­klä­ren, ist auch des­halb schwie­rig, weil die meis­ten Stu­di­en nur ihre Fol­gen unter­su­chen – etwa die Frucht­bar­keit oder abwei­chen­de Glu­co­se- und Cho­le­ste­rin­wer­te, die durch eine Rei­he von Fak­to­ren beein­flusst wer­den. Ursa­che und Wir­kung her­aus­zu­ar­bei­ten, ist also alles ande­re als ein­fach. Das Expe­ri­ment von Dias und Ress­ler mit Ace­to­phe­non macht sich dage­gen spe­zi­fi­sche Bio­lo­gie zunut­ze: Die Che­mi­ka­lie bin­det an einen bestimm­ten Rezep­tor in der Nase, der durch ein ein­zel­nes Gen kodiert wird, das soge­nann­te Olfr151. “Das ist der gro­ße Vor­teil an ihrer Stu­die”, sagt Ran­do.
Dias und Ress­ler behaup­ten nicht, die Vor­gän­ge genau zu ver­ste­hen. Doch sie ent­wi­ckel­ten eine Arbeits­hy­po­the­se: Irgend­wie gelangt die Infor­ma­ti­on über den ang­st­ein­flö­ßen­den Geruch in den Hoden einer Maus und führt zu einer gerin­ge­ren Methy­lie­rung des Olfr151-Gens in der Sper­mi­en-DNA. In eini­gen Expe­ri­men­ten grif­fen die For­scher sogar auf eine In-vitro-Fer­ti­li­sa­ti­on zurück, um sicher­zu­stel­len, dass der Vater nicht in irgend­ei­ner Wei­se die Angst vor Ace­to­phe­non durch Inter­ak­tio­nen mit der Mut­ter über­trug. Die epi­ge­ne­ti­sche Modi­fi­ka­ti­on in den Sper­mi­en fin­det ihren Weg in die DNA des Nach­wuch­ses, was zu einer ver­stärk­ten Expres­si­on des Rezep­tors in den Nasen der Tie­re und letzt­lich zu einer gestei­ger­ten Sen­si­bi­li­tät auf den Geruch führt.
Die Kau­sal­ket­te ist aller­dings noch etwas dürf­tig. “Es gibt reich­lich Lücken”, sagt Wil­liam Kel­ly, Ent­wick­lungs­ge­neti­ker an der Emo­ry Uni­ver­si­ty. “Sie reicht nicht über den Bereich des Mög­li­chen oder Plau­si­blen hin­aus. Momen­tan wis­sen wir ein­fach nicht genug dar­über, wie Infor­ma­tio­nen zwi­schen Genera­tio­nen über­tra­gen wer­den”.

Die ers­te Fra­ge lau­tet: Wie wer­den Umwelt­ein­flüs­se in den Keim­zel­len des Tie­res ver­an­kert – in die­sem Fall in den Sper­mi­en der Maus. Keim­zel­len expri­mie­ren nach­ge­wie­se­ner­ma­ßen Geruchs­re­zep­to­ren [11]. Es wäre also mög­lich, dass Olfr151-Rezep­to­ren in den Sper­mi­en auf Geruchs­mo­le­kü­le in der Blut­bahn reagie­ren und dar­auf­hin die Methy­lie­rung des ent­spre­chen­den Gens in der Sper­mi­en-DNA abän­dern.
Alter­na­tiv könn­te eine Maus – viel­leicht im Gehirn – RNA-Mole­kü­le pro­du­zie­ren, wenn sie gleich­zei­tig dem Duft­stoff und Schmer­zen aus­ge­setzt wur­de. Die­se Mole­kü­le gelan­gen in die Blut­bahn und steu­ern anschlie­ßend selek­tiv das Olfr151-Gen in den Sper­mi­en an. Vie­le Stu­di­en mit Pflan­zen deu­ten auf die­se Art des sys­te­mi­schen RNA-Trans­ports hin. Im Blatt einer Pflan­ze expri­mier­te RNA-Mole­kü­le kön­nen sich bei­spiels­wei­se durch ihr Gefäß­sys­tem zu vie­len ande­ren Gewe­ben bewe­gen und die Genex­pres­si­on dort beein­flus­sen [12].
Das Plat­zie­ren eines epi­ge­ne­ti­schen Mar­kers im Sper­ma ist aber nur der ers­te Schritt. Um über meh­re­re Genera­tio­nen wei­ter­ge­ge­ben zu wer­den, muss das Signal gleich meh­re­re gründ­li­che epi­ge­ne­ti­sche Neu­pro­gram­mie­run­gen über­ste­hen. Die ers­te läuft in Säu­ge­tie­ren nur weni­ge Stun­den nach der Emp­fäng­nis ab, wenn ein Groß­teil der Methy­lie­run­gen der Sper­mi­en-DNA noch im ein­zelli­gen Embryo ent­fernt wird. Wäh­rend sich der Embryo ent­wi­ckelt und teilt – und sich die Zel­len all­mäh­lich in ver­schie­de­ne Gewe­be­ty­pen dif­fe­ren­zie­ren –, erfolgt nach und nach eine neue Methy­lie­rung. Und selbst wenn eini­ge Signa­le vom Vater die­sen Pro­zess über­dau­ern: Die eige­nen pri­mor­dia­len Keim­zel­len des Embry­os – die schließ­lich zu sei­nen Sper­mi­en oder Eizel­len wer­den – durch­lau­fen ja noch eine zwei­te epi­ge­ne­ti­sche Neu­pro­gram­mie­rung.

Epi­ge­ne­ti­sche Mar­kie­run­gen
Die For­schung rät­selt, wie bei Mensch und Tier über epi­ge­ne­ti­sche Mar­kie­run­gen Infor­ma­tio­nen von Genera­ti­on zu Genera­ti­on ver­erbt wer­den kön­nen. Denn typisch für die­se Mar­kie­run­gen – etwa von DNA-Methy­lie­rungs­mus­tern – ist es, im Zuge der Ent­wick­lung von der Keim­bahn­zel­le zum Sper­mi­um mehr­fach gelöscht und wie­der ganz neu geschrie­ben zu wer­den. Muss dabei nicht Infor­ma­ti­on spur­los ver­schwin­den?

Eini­gen Genen gelingt es, die­sen wich­ti­gen Deko­die­rungs­pha­sen zu ent­rin­nen. Das bes­te Bei­spiel dafür stel­len geno­misch gepräg­te Erb­gut­ab­schnit­te. Bei die­sen wird eine Gen­ko­pie – die der Mut­ter oder die des Vaters – stark methy­liert und damit effek­tiv und nach­hal­tig aus­ge­schal­tet. Sol­che abschal­ten­den Mar­ker wer­den schon in der Ei- oder Samen­zel­le gesetzt und blei­ben dann im Embryo bestehen.

Rund Hun­dert sol­cher gepräg­ter Gene sind bekannt. Ver­mut­lich gibt es aber auch eini­ge nicht klas­sich gepräg­te Gene, die sich durch einen ähn­li­chen Mecha­nis­mus der Neu­pro­gram­mie­rung ent­zie­hen kön­nen. “Dass mehr Regio­nen als bis­her ange­nom­men exis­tie­ren, die der Umpro­gram­mie­rung in den Sper­mi­en ent­kom­men, wird zuneh­mend aner­kannt”, berich­tet die Epi­ge­ne­ti­ke­rin Sarah Kimmins von der McGill Uni­ver­si­ty in Mont­re­al, Kana­da. “War­um das so ist und wie es funk­tio­niert, ist noch unklar. Die Ana­ly­se geno­mi­scher Prä­gung dürf­te aber Anhalts­punk­te lie­fern.”

Ande­rer­seits: Selbst wenn Olfr151 die Neu­pro­gram­mie­rung umgeht, wie kann dies dann das Ver­hal­ten aus­ge­wach­se­ner Nach­kom­men wahr­nehm­bar beein­flus­sen? In Sper­ma­pro­ben von Mäu­sen ließ sich in 86 von jeweils 100 Sper­mi­en eine Olfr151-Methy­lie­rung fest­stel­len, berich­te­ten Dias und Ress­ler, wenn die­se gelernt hat­ten, Ace­to­phe­non mit Angst zu ver­bin­den. In Mäu­sen, die man mit einem ande­ren Geruch, aber in der­sel­ben Wei­se kon­di­tio­niert hat­te, waren es etwa 95 von 100. Die­se Dif­fe­renz ist zwar sta­tis­tisch signi­fi­kant, aber trotz­dem ziem­lich klein. Und doch lie­ßen sich star­ke Effek­te im Ver­hal­ten der zwei­ten Genera­ti­on fest­stel­len: Gut die Hälf­te der Nach­kom­men jener Tie­re, die man auf Ace­to­phe­non kon­di­tio­niert hat­te, reagier­ten emp­find­li­cher auf die­sen Geruch.
‘Ein wenig exzen­trisch’?

Obwohl die Lücken im vor­ge­schla­ge­nen Mecha­nis­mus bei vie­len Stirn­run­zeln her­vor­rief, hal­ten nur weni­ge das zugrun­de lie­gen­de Phä­no­men für ein Ammen­mär­chen. “Unmög­li­che Din­ge gesche­hen jeden Tag”, zitiert Kel­ly eine Zei­le aus Rod­gers und Ham­mer­steins Musi­cal Cin­de­rel­la.
So wäre bei­spiels­wei­se denk­bar, dass die ver­än­der­te DNA-Methy­lie­rung in den Ver­su­chen mit Duft­stof­fen ein­fach ein Bei­pro­dukt eines voll­kom­men ande­ren Mecha­nis­mus ist. Er könn­te mit den che­mi­sche Mar­kie­run­gen auf Histonen zusam­men­hän­gen, also auf den Pro­te­inen, um die sich die DNA wickelt. Ace­tyl ‑und Methyl­grup­pen mar­kie­ren auch Histone und beein­flus­sen dadurch die Expres­si­on von nahe­ge­le­ge­ner DNA-Abschnit­ten. Doch wäh­rend der Samen­zell­bil­dung ver­liert die DNA auch die meis­ten ihrer Histone (mit­samt der dar­auf gesetz­ten Mar­ker); statt­des­sen wird sie um Pro­tami­ne her­um noch etwas dich­ter als üblich gepackt.

Aller­dings blei­ben rund zehn Pro­zent der mensch­li­chen Histone – und etwa ein Pro­zent bei Mäu­sen – erhal­ten: Die­se könn­ten dem­nach Infor­ma­tio­nen von einer Genera­ti­on zur nächs­ten über­tra­gen. In Faden­wür­mern kor­re­lie­ren gewis­se His­ton­mar­kie­run­gen mit einer lan­gen Lebens­dau­er und kön­nen über meh­re­re Genera­tio­nen hin­weg wei­ter­ge­ge­ben wer­den, berich­te­ten For­scher 2011 [13]. Im ver­gan­ge­nen Dezem­ber leg­ten Kimmins und ihre Kol­le­gen nach: Ent­hält das Fut­ter von männ­li­chen Mäu­sen wenig Fol­säu­re – die­ser Nähr­stoff lie­fert die Roh­stof­fe für die Methy­lie­rung –, hat dies eine deut­lich redu­zier­te Methy­lie­rung von His­ton-Pro­te­inen in den Sper­mi­en der Tie­re sowie Geburts­feh­ler beim Nach­wuchs zur Fol­ge [14].

Wie­der ande­re Expe­ri­men­te deu­ten auf einen Mecha­nis­mus hin, bei dem kur­ze RNA-Mole­kü­le an die DNA ando­cken und die Genex­pres­si­on beein­flus­sen. So wer­den einer Stu­die aus dem Jahr 2012 zufol­ge bei­spiels­wei­se 28 Mikro-RNAs in den Sper­mi­en auf unter­schied­li­che Wei­se expri­miert, je nach­dem ob die Män­ner rau­chen oder nicht [15]. Die­se RNA-Mus­ter bestehen womög­lich über meh­re­re Genera­tio­nen fort. Ver­gan­ge­nes Jahr stell­te die Grup­pe um Lane fest, dass über­ge­wich­ti­ge männ­li­che Mäu­se eine abnor­me Expres­si­on von elf Mikro-RNAs in ihrem Sper­ma auf­wei­sen – und eine Insu­lin­re­sis­tenz an die nächs­ten zwei Genera­tio­nen ver­er­ben [16].

Es wäre auch denk­bar, dass dem Mecha­nis­mus, wie Ran­do es aus­drückt, etwas “irgend­wie Exzen­tri­sches” anhaf­tet. So ste­cken viel­leicht Prio­nen – fehl­ge­fal­te­te Pro­te­ine, die als Infek­ti­ons­er­re­ger fun­gie­ren – dahin­ter, die Expe­ri­men­ten zufol­ge ver­erb­ba­re Eigen­schaf­ten in knos­pen­der Hefe über­tra­gen. Mög­li­cher­wei­se geht er auch auf einen Inhalt­stoff der Samen­flüs­sig­keit außer den eigent­li­chen Sper­mi­en zurück. Mäu­se von Vätern ohne Samen­bla­se sind dicker und haben mehr Pro­ble­me mit dem Stoff­wech­sel als die Kon­troll­grup­pe, berich­te­ten For­scher im Janu­ar [17]. Das deu­te dar­auf hin, dass Mole­kü­le in der Samen­flüs­sig­keit die Genex­pres­si­on in Sper­mi­en und den weib­li­chen Fort­pflan­zungs­or­ga­nen beein­flus­sen.

Beruht der Mecha­nis­mus auf DNA-Methy­lie­rung, Histonen oder RNA dürf­te das For­schungs­ge­biet in den kom­men­den Jah­ren gro­ße Fort­schrit­te machen, pro­gnos­ti­ziert Ran­do. “Han­delt es sich aller­dings um etwas völ­lig Neu­ar­ti­ges”, fährt er fort, “könn­te es Jahr­zehn­te dau­ern.”
Dias drückt die Dau­men für die ers­te Opti­on. Im April will er eine wich­ti­ge Tagung zur epi­ge­ne­ti­schen Ver­er­bung in Bos­ton, Mas­sa­chu­setts, besu­chen, um sich einen Über­blick über die viel­ver­spre­chends­ten Ansät­ze für den gesuch­ten Mecha­nis­mus zu ver­schaf­fen. “Wenn mich die Wis­sen­schaft etwas gelehrt hat,” sagt er, “ist es, die unzäh­li­gen Wege des Wer­dens und des Seins nicht zu unter­schät­zen.”

Der Arti­kel ist im Orgi­nal unter dem Titel “The sins of the father” in Natu­re Nr. 507, S. 22 – 24, 2014 erschie­nen. ©
VIRGINIA HUGHES

Spektrum.de